წმინდა სიმონი დაიბადა კონსტანტინოპოლში 1370 წელს. საერო და სასულიერო მეცნიერების დაუფლების შემდეგ ქსანფოპულოს მონასტერში განმარტოვდა და ახლა მონაზვნური ცხოვრების გამოცდილება შეიძინა, მოიპოვა სიმდაბლე, სიმშვიდე, თავის დაჭერა, ლოცვა. შემდეგ კი მთავარეპისკოპოს გაბრიელის გარდაცვალების შემდეგ 1417 წელს, თავისი ნების საწინააღმდეგოდ, თესალონიკის ეპისკოპოსად დაადგინეს. იმ მძიმე დროს, როცა მაკედონიის დედაქალაქი რამდენიმე საუკუნით თურქების ხელში უნდა გადასულიყო, წმინდა სიმონმა სამღვდელო მსახურების მაგალითი აჩვენა. მიუხედავად სუსტი ჯანმრთელობისა და ხშირი ავადმყოფობისა, იგი მუდმივად ჰკვებავდა თავის სამწყსოს სულიერი თაფლით, გაამხნევებდა ამ განსაცდელებისას და მოუწოდებდა მხოლოდ უფლის იმედი ჰქონოდათ. წმინდა სიმონმა ბევრი ტანჯვა განიცადა მათგან, ვისაც ქალაქის თურქებისთვის, ან ვენეციანელებისთვის ჩაბარება უნდოდათ. იმ ძალებს, რაც კი ამ განუწყვეტელი ავადმყოფობის შემდეგ შემორჩა ის დაუღალავ ქადაგებაში ხარჯავდა, მრევლს მართლმადიდებლობის და იმპერატორის ერთგულებას შთააგონებდა და მოუწოდებდა ქალაქის მფარველის წმინდა დემეტრე თესალონიკელის იმედი ჰქონოდათ.

ვენეციელთა ბატონობის დროს (1423-1430) მან არაფერი დაუთმო რწმენის საკითხებში, მაგრამ ხალხს მორჩილებას შთააგონებდა, რათა რაც შეიძლება შორს გადაწეულიყო თურქების ოკუპაცია. ის აწყობდა სალიტანიო მსვლელობებს, ადგენდა სპეციალურ ლოცვებს იმ იმედით, რომ იქნებ უფალს შეეწყალებინა ხალხი, რომლებიც თურქებმა შიმშილისთვის გაწირეს, გადაუკეტეს რა ყველა გზა, საიდანაც ქალაქში საკვები შედიოდა და ვენეციანელებისგან, რომლებიც საშინლად ავიწროებდნენ მართლმადიდებელ ერს.

ექვსი თვით ადრე ვიდრე ქალაქს მურად II-ის ჯარები აიღებდა, წმინდა სიმონმა სიზმარში ნახა, თითქოს დიდებულად გამშვენებულ სახლში იმყოფება, ამ დროს მოესმა ხმა, რომელმაც უბრძანა სახლის დათვალიერებას თავი დაენებებინა და სასწრაფოდ გამოდი სახლიდან, რომელიც საცაა ჩამოინგრევაო. ამგვარად წმინდა სიმონი ისე გავიდა ამ ქვეყნიდან, რომ თავისი საყვარელი ქალაქის დაცემას ვერ შეესწრო. თესალონიკელები განურჩევად ეროვნებისა და აღმსარებლობისა: მართლმადიდებლები, კათოლიკენი, ებრაელები - ყველა მწარედ ტიროდა სულიერი მამისა და კეთილი მწყემსის სიკვდილს, რომელმაც საკუთარი სიცოცხლე სამწყსოზე ზრუნვას შესწირა.

წმინდა სიმონი ერთ-ერთი ყველაზე გამოჩენილი მიმდევარი იყო გრიგოლ პალამასი. იგი მტკიცედ იდგა რწმენის კლდეზე, ნათლად გადმოსცემდა მართლმადიდებლურ მოძღვრებას და დაუცხრომლად ებრძოდა სხვადასხვა ერესს. მან ყველაზე მეტად საეკლესიო მსახურებით გაიბრწყინა. მრავალი საგალობელი და ლოცვა შექმნა. ასევე შეადგინა ვრცელი კომენტარები, რომლითაც საეკლესიო სიმბოლოკას და მსახურებებს განმარტავდა. წმინდა სიმონის ღვაწლის წყალობით, ეს სულიერი საგანძური გადაეცა შემდგომ თაობებს, რომელთაც იმ დროს მოუწიათ ცხოვრება, როცა ქრისტიანული იმპერია აღარ არსებობდა. წმინდა მარკოზ ეფესელის ძმამ იოანე ევგენიკოსმა მას სახოტბო სიტყვა მიუძღვნა, რომელიც შეტანილ იქნა მართლმადიდებლურ სინოდიკში. სხვადასხვა ხელნაწერში მას უწოდებენ "სიმონ თესალონიკის წმინდა მღვდელმთავარს და ახალ ღვთისმეტყველს", თუმცა კონსტანტინოპოლის საპატრიარქომ იგი წმინდანად მხოლოდ 981 წელს შერაცხა.